Tilbake til artikkelserien om metabolismen
Sist gang så jeg på grunnleggende kunnskaper om hvordan genetikk fungerer. Denne gangen får du et lite innblikk i hvordan genene våre kan forårsake sykdom, og hvordan prosessene bak dette fungerer. Du får også en oversikt over prinsippene bak sykdommene som rammer metabolismen og hvordan disse behandles.
Genetiske Sykdommer
Sist gang fikk du en grunnleggende innføring i genetikken, og denne kunnskapen er grei å ha i bunn for å forstå hvordan disse sykdommene fungerer. Der finner du også forklaringer på en del begreper som vil dukke opp i denne saken.
Monogene sykdommer skyldes en mutasjon i ett bestemt gen. Slike sykdommer kalles også mendelske sykdommer, og kan være autosomalt dominante eller recissive, noe som sier noe om hvordan de arves.
Et dominant gen trenger bare å være nedarvet fra en av foreldrene for å gi sykdom, og siden det er dominant så betyr dette at minst en av foreldrene må ha den aktuelle sykdommen. Dersom sykdomsgenet er recissivt, må man arve en syk allele fra både mor og far for å kunne få sykdommen (se bildet). Har man en syk og en frisk allele er man bærer av sykdommen.
Sist gang skrev jeg litt om arv og hvordan vi arver en allele fra mor og en fra far. Dersom både mor og far er bærere av en recissiv sykdom vil det være 25% sjanse for at barnet får denne sykdommen. På samme måten er det en mulighet for at en person med en dominant mendelsk sykdom kan videreføre den friske allelen og dermed få et friskt barn.
En viktig bemerkning når det gjelder genetiske sykdommer, er at dette ofte ikke er en svart/hvitt-situasjon. Det er ikke sånn at man enten er syk eller frisk, selv om det kan være definerte grenseverdier for å få en diagnose. Det er alltid en skalering av alvorlighetsgrad, noe som betyr at vi finner hele spekteret fra et velfungerende enzym til fullstendig fravær av enzymaktivitet. For de fleste sykdommene er det mange ulike mutasjoner som kan oppstå i det samme genet, og de fleste er recissive. Compound Heterozygositet beskriver en situasjon der vi har flere mutasjoner, men er heterozygote for hver enkelt. Dette kan gi nedsatt funksjon selv om hver enkelt mutasjon alene ikke ville påvirket oss.
Selv om man er homozygot for en mutasjon, er det heller ikke nødvendigvis slik at man blir syk. Biokjemisk penetrance er et begrep som sier noe om hvor stor andel av de som er homozygote som også blir syke. Selv om man har arvet to muterte alleler så kan det fremdeles være andre faktorer som er med å medierer hvordan fenotypen blir.
Andre mer kompliserte sykdomsbilder kan påvirkes av flere gener, altså er de polygenetiske, og dette er et område vi vet lite om. Det er imidlertid identifisert mange gener som har en eller annen sammenheng med sykdommer, og som et eksempel kan jeg nevne at det er funnet 58 gener som er QTL-assosiert med utviklingen av overvekt/fedme. Slike sykdomsspesifikke QTLer forklarer hvorfor noen er mer utsatt for å få en sykdom enn andre, og det gir også en forklaring på hvorfor sykdom ofte ligger i familien.
Stoffskiftesykdommene
Metabolismen er en samlebetegnelse for alle de prosessene som omhandler kroppens behandling av næringsstoffer. Det er mange reaksjoner som skal fungere sammen, og av og til går det ikke helt som det skal. Dersom et enzym ikke fungerer helt som det skal så påvirker dette en prosess, noe som kan føre til at vi får for lite av noe og dermed for mye av noe annet. En av foreleserne mine kalte disse sykdommene for biokjemi i praksis, et uttrykk som falt veldig i smak siden det er nettopp dette det handler om!
Stoffskiftesykdommer er biokjemi i praksis!
Medfødte stoffskiftesykdommer skyldes spesifikke feil i en bestemt metabolismevei, f.eks. redusert enzymaktivitet eller dysfunksjon i et transportprotein. Hver enkelt sykdom opptrer sjelden, men tilsammen utgjør de en større sykdomsgruppe. Hvordan sykdommene uttrykkes/fenotypen kan være ulikt fra person til person, på grunn av den nevnte skaleringen av alvorlighetsgrad, men siden konsekvensene for de som rammes potensielt er enorme er dette en skummel sykdomsgruppe. Vanligvis er disse sykdommene mendelske og recissive.
Dette er et oversiktsbilde over metabolismen, og beskriver hvor mange stedet ting potensielt kan gå galt. Bildet er bare ment som en illustrasjon for hvor komplekst dette er:
Opphopning av metabolitter
Sykdomsmekanismen ved en metabolsk sykdom er at det er noe som hoper seg opp. Hvis enzymet som omdanner C til D mangler, så vil C hope seg opp. Hvis C også kan omdannes til X, vil også X hope seg opp. Disse metabolittene som hoper seg opp kan gi toksiske effekter som gir symptomene som kjennetegner den enkelte sykdommen.
Av og til vil opphopning av stoffer kunne aktivere alternative metabolske veier som ellers ikke ville vært aktive. Da kan det dannes ytterligere stoffer som potensielt kan ha negative effekter på helsen vår. Disse sykdommene kan ramme nesten alle prosesser i kroppen, og eksempler på vanlige symptomer er mental retardasjon, organdysfunksjon/svikt og redusert vekst.
Nyfødtscreening
Siden vi etter hvert har kartlagt genetiske årsaker til en lang rekke sykdommer, er det også mulig å undersøke hvorvidt man har disse mutasjonene. Alle får i dag tilbud om å gjennomføre denne screeningen! Dette er veldig nyttig, da tidlig diagnose og dermed behandlig ofte er veldig avgjørende for hvor store konsekvensene blir. I Norge screener vi derfor nyfødte for en rekke sykdommer, slik at vi kan komme raskt i gang med en eventuell behandling.
Dagens praksis i Norge er at det tas en blodprøve 60-72 timer etter fødselen, der man måler nivåene av stoffene som hoper seg opp ved de ulike sykdommene. Grunnen til at man venter opp til tre døgn er at barnet helst skal ha begynt å få i seg mat, siden testen ellers ikke ville gitt utslag. Før fødselen ernæres barnet via morens blod, og støtter seg da på morens metabolisme av næringsstoffene. Dersom barnet har en metabolsk dysfunksjon vil dette som oftest vise seg når det selv blir nødt til å metabolisere næringsstoffene fra morsmelken.
Nyfødtscreeningen inkluderer i dag 21 metabolske sykdommer samt cystisk fibrose og hypotyreose. Det er mulig å diagnostisere mange flere sykdommer enn dette, men for å inkluderes i screeningen er et av kravene at vi skal kunne tilby behandling for den aktuelle sykdommen, og at mangel på behandling vil gjøre situasjonen verre. Hvert år oppdages 50-60 nye sykdomstilfeller som følge av denne screeningen.
Disse sykdommene er svært sjeldne, noe som illustreres av følgende tabell. Husk at vi har omtrent 60 000 fødsler i Norge årlig!
Les mer hos Senter for nyfødtscreening. Der finner du også en liste over de sykdommene det screenes for i dag.
Behandling
Metabolske sykdommer behandles som oftest med livslang diett. Prinsippene bak dietten er å begrense eller styre helt unna inntak av det som hopes opp, så hver enkelt sykdom har sin egen spesialdiett. Man sikter også etter å forebygge katabolisme/nedbrytning av kroppens eget vev, da dette kan gi en stor tilførsel av problemskapende metabolitter innenfra. Ofte tilføres også store doser av enkelte vitaminer som fungerer som kofaktorer for enzymene, og noen ganger kan dette bidra til å øke enzymaktiviteten, slik at dietten ikke trenger å være like streng.
Ved sykdommer som f.eks. rammer proteinmetabolismen vil katabolisme av muskelvev være svært uheldig, da dette vil gi en høy tilførsel av alle aminosyrene, også den som skaper problemer. Hypoglykemi er en siste ting man ønsker å forebygge.
Dersom det oppstår symptomer på sykdommen så behandles disse akutt med et såkalt SOS-regime. Da kutter man ut all vanlig mat og tilfører en glukoseblanding over en periode på 24-48 timer. På denne måten unngår man det problematiske næringsstoffet (med mindre glukose er problemet), og man forebygger nedbrytning av kroppens energireserver. Man forebygger også hypoglykemi, ved å tilføre denne glukoseløsningen hver 2.-3. time.
SOS-regime er aktuelt ved tilstander som fremmer katabolisme, som infeksjon, feber, operasjoner. Dersom man lurer på om barnet er sykt eller er på vei til å bli det, gir man SOS-regime forebyggende, og i fall man ikke tåler SOS-blandingen eller ikke blir bedre etter 48 timer, må man på sykehus for å få hjelp.
Spesialkost
Hver enkelt sykdom har sin egen spesialkost som er skreddersydd for å unngå næringsstoffet som gir problemer. Disse diettene må følges resten av livet, men for flere av dem er det slik at man etter hvert ikke trenger å være like streng lenger. Det er mest kritisk å følge dietten i starten av livet, når man både skal vokse og utvikle seg mentalt. Her følger grunnprinsippene for kostbehandlingen ved ulike sykdomsgrupper:
Aminosyremetabolismen
Ved sykdommer som rammer aminosyremetabolismen er det laget skreddersydde aminosyreløsninger som tilfører alle aminosyrene utenom den/de som skaper problemer. Disse løsningene er helt essensielle for å dekke proteinbehovet uten å få i seg skadelige mengder av det som hoper seg opp. Alt inntak av naturlige proteinkilder må måles nøye, slik at man ikke overskrider det man tåler. Siden proteinsyntesen krever at alle aminosyrene er tilgjengelig samtidig er det viktig å drikke disse aminosyreløsningene til et måltid, slik at man også får i seg litt av den aminosyren som gir problemer sammen med resten. Dersom man bare får i seg aminosyreløsningen så øker det risikoen for katabolisme, siden proteinsyntesen ikke kan drives videre uten alle aminosyrene tilgjengelig.
Energibehovet dekkes med spesialprodukter som proteinfattig brød, pasta, kjeks osv, fett (oljer, smør, margarin) og sukker. Aminosyreløsningene er normalt sett tilsatt vitaminer og mineraler.
Fettsyremetabolismen
Mange defekter i metabolismen av fettsyrer er kjent, men de fleste av disse er svært sjeldne. Prinsippene ved kostbehandlingen handler om å begrense behovet for fettsyrenedbrytning, da det er dette som gir opphopning av metabolitter. Redusert fettinntak, unngåelse av fasteperioder og hyppig bruk av SOS-regime ved sykdomsperioder er vanlig.
Karbohydratmetabolismen
Ved sykdommer som rammer karbohydratmetabolismen må man se an hvilke deler som rammes. Noen av disse variantene rammer metabolismen av fruktose, og da må dette begrenses/kuttes. Andre rammer metabolismen av galaktose, noe som medfører en laktosefri diett. Mer alvorlige varianter kan hemme energiproduksjonen fra glukose, noe som må behandles med karbohydratfattig/ketogent kosthold. Sykdommer i glykogenmetabolismen kan hemme frigjøringen av glukose fra leveren, noe som må behandles med hyppig tilførsel av glukose utenfra.
Vitamin/mineral-metabolismen
Vitaminer og mineraler er essensielle næringsstoffer som har mange viktige funksjoner i kroppen. Ofte fungerer disse som kofaktorer i metabolismen, noe som betyr at de er nødvendige for at metabolske veier fungerer som de skal. Defekter i metabolismen av disse kan medføre dysfunksjoner i mange ulike metabolske veier, og behandlingen varierer stort ut ifra hvor problemet sitter og hva som er konsekvensen av dette. Det kan f.eks. være ting som hemmer opptaket eller distribueringen av vitaminet, som ofte kan behandles med farmakologiske doser eller injeksjoner. Eventuelt kan det være problemer med å omdanne vitaminene til aktive former, noe som gjør at de ikke får utført sine funksjoner. Her kan det enten være aktuelt å tilføre aktive former, eventuelt begrense inntaket av andre ting som på grunn av dette vil hopes opp.
Avslutning
Dette var en innføring i prinsippene bak genetiske sykdommer generelt og metabolske sykdommer spesielt. Du fikk også et innblikk i hvordan disse sykdommene utarter seg og hvordan de behandles. I de neste sakene kommer jeg til å komme mer spesifikt inn på de ulike sykdommene, hvilke metabolske veier som påvirkes og hvordan behandlingen av de ulike tilstandene skiller seg fra hverandre.
Referanser:
Informasjonen i denne artikkelen er hentet fra forelesninger og bøker (1).
1. Shaw V, Lawson M: Clinical Paedriatric Dietetics: Blackwell Publishing; 2007.